Der Kern der Sammlung geht auf das Jahr 1922 zurück, als einige der zahlreichen Künstler, die sich zu dieser Zeit in Ascona aufhielten, eines oder mehrere ihrer Werke als Grundlage für die Einrichtung eines Museums stifteten. Zu den wichtigsten Werken gehören das Porträt von Marianne Werefkin im Profil und Kopf eines Mädchens von Alexej Jawlensky; Studie zur Obsternte von Cuno Amiet, Das rote Haus von Paul Klee und Die Familie von Arthur Segal, drei Werke die von Marianne Werefkin gestiftet wurden, sowie einige ihrer eigenen Gemälde. Weitere bedeutende Werke stammen von Gordon McCouch, Walter Helbig und Alfred Kohler. Später wurde die Sammlung durch wertvolle Schenkungen von Werken von Julius Bissier, Ben Nicholson, Italo Valenti, einer Tempera von Marino Marini und einem prächtigen Kopf von Hermann Haller, der Aline Valangin darstellt, bereichert.

1995 erhielt die Gemeinde Ascona die bemerkenswerte Sammlung der Associazione delle Belle Arti (Vereinigung der Bildenden Künste) als Schenkung. Im selben Jahr erwarb die Gemeinde den Carl Weidemeyer Bestand. Weidemeyer, ein deutscher Architekt und Maler, liess sich 1927-28 in Ascona nieder und widmete sich der modernen Architektur. Zu seinen wichtigsten Werken gehört das Teatro San Materno im Bauhausstil, das speziell für die Tänzerin Charlotte Bara gebaut wurde. Zu den jüngsten Schenkungen und Akquisitionen des Museums zählen einige Werke von Niele Toroni, Mario Merz, Minjung Kim, Flor Garduño, Massimo Pedrazzini, Danilo De Marco und Paolo Mazzuchelli.